RSS订阅多肽合成仪
贡献者：XXLL 浏览：1674次 创建时间：2009-06-15
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美国洛克菲勒大学教授Bruce Merrifild 在1963年发明的多肽固相合成技术（SPPS）是多肽合成领域的一个重大突破，对化学，生化，医药，免疫和基因科学等学科和领域都起了巨大的推动作用. 他本人也因此项发明荣获1984化学诺贝尔奖。
多肽固相合成技术的发明同时促进了肽合成的自动化。世界上第一台真正意义上的多肽合成仪出现在1980年代初期，它是利用氮气鼓泡来对反应物进行搅拌，用计算机程序控制来实现有限度的自动合成。虽然在搅拌方式和其他各项功能方面有着明显的缺陷，但是它毕竟把人从实验室里解放出来，极大地提高了工作效率，所以受到了多肽科学家的一致赞扬。
多肽合成仪的问世大大促进了多肽科学的发展。反过来，随着多肽科学的发展，科学家也对合成仪提出了更高的要求，从而带动了合成仪的发展。目前多肽合成仪品种繁多。从合成量上分，可分为微克级的，毫克级的，克级的和公斤级的；从功能上分，可分为研究型的，小试型的，中试型的，普通生产型的和GMP生产型的；从自动化程度上分，可分为全自动的，半自动的和手动的；从通道上分，可分为单通道的和多通道的；从技术角度上分，可分为第一代的，第二代的，和第三代的；等等。
第一代多肽合成仪
第一代多肽合成仪标志性特点是采用氮气鼓泡的搅拌原理来对反应物进行搅拌，即合成仪上反应器是固定的，氮气从反应器的下方通过反应器到上部排出，在这一过程中产生的汽泡把固相和液相混合起来。这样设计的好处是结构简单，成本低，但缺点也是明显的：1）有时候多肽-固相载体在静电作用下会“抱团”，使其不能与液相充分混合，在这种情况下需要调高氮气的压力以消除静电作用；而在静电作用消除后要把压力立刻调低，不然的话较高的压力会把多肽-固相载体“吹”到反应器液面上方。由于多肽-固相载体具有较强的粘壁性，一旦被粘到反应器液面上方就再也无法下来，也就是无法再参加反应。显然第一代机器是无法自动作这样的压力调整的，这就是造成反应“死角”的重要原因。反应死角会降低多肽合成的效率和多肽的纯度，有的甚至造成合成的失败。2）长时间氮气鼓泡会使溶液挥发，液面降低后一部分多肽-固相载体就粘在液面上方，也无法再参加反应。3）氮气消耗量大，运行成本增大。
目前采用氮气鼓泡方式的第一代多肽合成仪已大部分退出了市场。
第二代多肽合成仪
第二代多肽合成仪标志性特点是用不完全性的机械搅拌来取代氮气鼓泡，一般可分为接触式搅拌与非接触式搅拌两种。
接触式搅拌常见的搅拌方式是伸入反应器内部的螺旋桨由上部的电机带动进行快速旋转，使反应器内部的固液两相进行混合。由于螺旋桨搅拌方式在化学实验中经常被采用，技术较为成熟，因而造价较低，而且比较容易放大。但是这类搅拌方式带来的不利因素不容忽视。首先，在溶液被排干后，螺旋桨被埋在粘性很大的多肽-固相载体里面（有点像糯米粉加入水后形成的饼）。加入溶剂后还需要螺旋桨的搅拌才能先把“饼”打碎，然后实现固液两相的混合。在这一过程中螺旋桨与多肽-固相载体“干磨”后部分固相载体被破坏，后果是不光严重降低了合成产量，还因为固相被破坏后的碎片会堵住反应器的过滤膜，给反应器的清洗造成了一定的障碍，也缩短了反应器的寿命。第二，螺旋桨搅拌形成的遄流会使一部分固相载体被带到液面上方，形成了反应死角。
目前全世界共17个多肽合成仪生产厂商有16个放弃了接触式搅拌方法。
第二代多肽合成仪的的第二类采用了机械性非接触式搅拌。主要原理是反应器在直立下围绕原点作左右摆动，或者圆周运动。这种由反应器本身的运动而带动里面固液两相混合的方法克服了接触式搅拌带来的缺点，合成产量和纯度也明显好于用氮气鼓泡的第一代合成仪。所以机械性非接触式搅拌成为了多肽合成仪的主流。但是由于这种搅拌方法不能真正消除反应死角，所以科学家们并没有满足而停下他们追求完美的脚步。
第三代多肽合成仪
第三代多肽合成仪是由美国ABI公司制造的无死角多肽合成仪为标志诞生的。其反应器转动方式有别于前两代的多肽合成仪，即反应器上方相对固定，而下方作圆周360度快速旋转，带动反应器里的固液两相从底部向上作螺旋运动，一直达到反应器的最上方。换句话说，溶液可以达到反应器内部的任意点，真正做到了无死角。由于搅拌速率可达每分钟1800转的高速，反应得以充分完全。其合成肽的纯度相当高，对于ACP65-74型肽的粗肽纯度可达87.6% （ABI433使用者手册）。由于无死角的搅拌方式保证的肽的合成纯度，ABI433型多肽合成仪（其退出多肽合成仪市场后最后一款仪器）至今在世界上还占有着很大的比例。当然，ABI产品的售价也是最高的。由于部件使用频率高，电磁阀会经常损坏，而ABI将7个电磁阀做成模块化的设计，坏掉一个电磁阀必须要更换整个模块，无形中增加了维修成本。
无死角多肽合成仪的另一款方式是反应器在数控马达的带动下作上下180度的翻转运动。固相和液相在运动过程中不断从反应器的一端到达另一端，再返回来。所以在上下180度的翻转运动中溶液可以达到反应器内部的任意点。数控马达的转速可根据需要任意调节。一般用这种仪器合成出来的肽纯度是最高的。由于反应器越大，溶液作180度的翻转运动所得到的惯性也越大，搅拌也越来越剧烈，产品的纯度也会越来越高，所以只要小试能成功，就可以跳过中试这一步，直接放大生产。
微波法多肽合成仪
另一种革新式的产品，微波多肽合成仪的问世，是区别与之前任何一类合成仪的新产品。其采用微波加热方式，大大提高了反应速度，将多肽合成的速率增加到之前多肽合成仪的几倍甚至十几倍。可惜的是在加热的情况下副反应也相应增多，多肽纯度不能与之前的第三代甚至第二代产品媲美。另外，微波加热方法无法放大，故不适合用作多肽药物的研发。
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