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1 网膜研发
? 课题提出
? 工作原理
? 植入原理
? 植入技术
2 网膜技术
? 柔性衬底
? 芯片系统
3 网膜移植
? 仿生移植
? Argus植入
? 日本临床
4 发展历史
网膜研发
课题提出
人造视网膜来自人工耳蜗启示。电子设备能够支持或替代那些有缺陷的人体组织的功能。
视觉假体虽比人工耳蜗等要复杂、困难得多。在人所获取的信息中，有大约80%来自于视觉。感光细胞和视神经之间的精确对应关系还是个谜，人们至今也无法制造出性能堪比人眼的照相机。加之人工视网膜芯片的大小一般只有数平方毫米，厚度只有不到100微米。要想获得如人眼般精确的视觉，是相当困难的事情。
视网膜将来自1.3亿感光器的视觉信号压缩编码成电信号（略）万神经节细胞传入视神经纤维,然后经过外膝状体传入大脑中枢视神经，产生视觉。只要视觉传导通路:眼睛、视网膜、视神经、视皮层,或者是有关处理视觉信息的大脑皮质区域,，都能导致失明。
视网膜色素变性(RP)和老年性黄斑变性(AMD)则是两种主要的致盲疾病;药物疗法或是外科手术很难将视力恢复到“能用”的水平。
通过植入微电子器件来恢复病人的视力是一种潜在的解决办法。
随着硅微加工技术发展起来的一种微加工技术，通过光刻等技术，可以在微米甚至纳米尺度上制备元器件，在MEMS领域中出现了（略）和Bio-MEMS技术，柔性MEMS技术在柔性基底上加工出微米尺度的器件。这样制备的器件具有能经受冲击、能够折叠弯曲等优点；而Bio-MEMS技术利用MEMS技术制造体外分析诊断器件和体内植入器件。
工作原理
通过患者眼镜上的摄像机捕捉外部景象,然后由无线发射器将图像传送到眼球表面的人造视网膜上,并转换为电脉冲信号。电极随后刺激视觉神经传送信号到大脑。
人造视网膜的工作原理是，利用安装在眼镜上的摄像头拍摄影像，通过可挂于腰上的装置将影像转变为电信号。该信号再通过耳后的装置传至已植入的电极，并借助对视网膜的刺激将视觉信号转达至大脑，最终形成视觉。2013年人造视网膜在美德等国已投入临床应用。[3]
健康人眼睛视网膜后的12.5亿个光感受体犹如世界上最精密复杂的数码相机，在一定的光线条件下，它们能够在10到12个数量级范围内工作。
当人们在没有月光的漆黑夜里穿越丛林的时候，人眼的视杆细胞能够捕捉单独的光子，并排除周围其他细胞的干扰把它放大；而当来到一片日光明媚的夏日海滩时，人眼对颜色敏感的视锥细胞很快便能够适应强烈的日照。因此，患者所罹患的色素性视网膜炎就是这样一种由基因缺陷所导致的、引发光感受体细胞退化并干扰人眼视觉成像复杂过程的疾病。
植入原理
ArgusII不是治疗失明的方法，而只是治疗一些特定视网膜疾病的方法。
据世界卫生署组织的统计，全球视障人口超过4500万，平均每5秒就有1人病情恶化，到2020年，视障人口将增加到7600万人；而随着人口老龄化趋势的发展，老年性黄斑变性患者的数量也会增加。ArgusII能够做到的，只是帮助这些患者获得更好的生活质量。
这种植入装置的原理是通过眼镜上的微型摄像机、发射器和微型无线计算机来工作。首先通过患者眼镜上的摄像机捕捉外部景象，然后图像经无线发射器传送到患者眼球表面的人造视网膜上，并转换为电脉冲信号。接着，人造视网膜上的电极会刺激视网膜的视觉神经，继续将信号沿视神经传送到大脑。这些脉冲信号可以“欺骗”大脑，让大脑以为患者的眼睛仍然在正常工作。最终，患者可以和常人一样“看到”外部世界，并区分光明和黑暗，从而恢复视力。
植入技术
研究思路分成两类：视网膜下植入和视网膜外植入技术。 视网膜下植入技术，是将芯片植入到视网膜神经感觉上皮和色素上皮之间的区域，代替光感细胞感受光照，直接利用视网膜本身的编码和解码机制来将电信号转化成视觉。它依然利用患者自身的“镜头”，就像是为数码相机换一块感光器件一样。这种技术需要外接供能单元，手术难度高，使用范围较小，但是不用外挂一部摄像机。视网膜下植入技术的主要研究者有芝加哥大学AlanChow的研究小组和德国图宾根大学的EberhartZrenner小组等。图宾根大学已经开发出了这种设备的原型，它有1500个电极，用耳后的无线电源供电，而且该小组已经进行了十例植入试验。
视网膜外植入技术，是将电极阵列紧贴于视网膜外表面，用眼外传来的信号直接刺激神经细胞，相当于完全替换了镜头和感光器件。这一领域的主要研究者有德国波昂大学、美国霍普金斯大学、麻省理工学院和哈佛大学，以及南加州大学的多汉尼(Doheny)眼科研究所。第二视觉公司的人造视网膜技术，就是在多汉尼研究所的基础上开发的。
网膜技术
柔性衬底
基于柔性衬底的人造视网膜生物微电极阵列研究。设计了一种用于刺激视网膜的生物微电极阵列,采用非硅MEMS技术，在聚酰亚胺柔性衬底上制备出了具有一定生物相容性的，电极数为20的生物刺激电极阵列，并成功实现了器件从基底的完整释放.实验中采用了二次曝光法，用金修饰了电极柱侧壁，从而提高了电极的生物相容性；采用PDMS作为柔性衬底与玻璃片的粘附层,使得器件的释放过程,简单且无毒无害，对器件也无损害.制造出的器件尺寸小，质量轻，可靠性高，机械柔性好.对微电极阵列进行了电学性能测试，在10～5000Hz频率范围，其阻抗为104～106欧姆,符合电刺激要求.
芯片系统
在设计人造视网膜时也使得水平细胞网络的电阻对整个电路执行计算，而不仅仅是对邻近的细胞执行计算。人造视网膜以及类似的依据神经结构原理的芯片系统组成。未来的发展将沿两条不同的道路进行。其一是改进机器槐觉。包括一组比较简单的模拟电路的单块芯片能够完成同多块芯片系统——这种系统包括一个图象传感器和许多功能强大的徽处理机及大容量存储芯片——一样的功能。
正在进行的一些研究工作是关于双目电路的，也就是把两个人造视网膜并排放在一起，使它能确定出场景中的物体的距离。真实视觉(或者是的机器视觉向着更真实视觉的方向进一步发展)大概要求槐网膜芯片包含有比人造视网膜多一百倍的像素，还要求它包含有能够模仿无长突细胞和神经节细胞的对运动敏感的功能和边缘增强功能的其它电路。这些系统最终还将包括旨在识别视网膜所产生的模式的其它神经电路。第二条道路将使研究人员向着一个更远大的目标——认识大脑——前进。多年来生物学家们一直心照不宣地假定，只要他们了解了神经膜中每个分子的工作，他们就能了解大脑的工作情况。但是数字计算方式和模拟计算方式都清楚地表明这个假定是错误的。
计算机是用一些其工作状况已完全了解清楚的元件通过完全已知的安排方式建造起来的，但是人们往往无法证明一个简单的计算机程序将会计算出预期的结果，甚至无法证明其计算是否会终结。无论对大脑的结梅已了解得多么彻底，单靠这种了解本身并不能得出对神经系统的组织原理和表示方式的全面认识。计算的相互作用实在是太复杂了。
但是，如果研究人员能够根据一个深思熟虑的、明确规定的生物比喻来建立硅芯片系统．那么他们就可能检验并改进研究人员对神经系统的认识。这项工作如果取得成功，就能建立起一座沟通神经生物学和信息科学的桥梁，同时还将大大加深对计算这种物理过程的了解。对利用模拟集体系统的威力来解决那些常规数字方法所难于对付的问题的信息处理过程将获得全新的认识。
网膜移植
仿生移植
据英国媒体2008年4月22日报道,英国伦敦穆尔菲尔德眼科医院日前施行了一项先锋性的“仿生眼”移植手术——在两个盲人患者的眼球表面分别植入安装有60个电极的人造视网膜,从而让两个失明患者恢复视力,并能辨认简单物体。
这是英国首次施行“仿生眼”移植手术,在未来3年之内,“仿生眼”技术有望得到大范围推广。
这一先锋性手术是4月中旬在穆尔菲尔德眼科医院进行的。两个失明患者均50多岁,并都是因患有遗传性色素性视网膜炎而失明多年。在手术中,眼科医生林登率领的手术团队为两个患者植入了一种名为“阿格斯II型”的“仿生眼”。“阿格斯II型仿生眼”价格高达1.5万英镑,是由美国“第二视力”公司生产、加州洛杉矶市多赫尼视力学会的科学家发明的。它由一个微型摄像机和一片植入患者眼球表面的人造视网膜组成。人造视网膜下植入60个电极。微型摄像机安装在失明患者戴的眼镜上方。
图像类似“印象画”
“阿格斯II型仿生眼”的工作原理是:首先通过患者眼镜上的摄像机捕捉外部景象,然后图像经无线发射器传送到患者眼球表面的人造视网膜上,并转换为电脉冲信号。接着,人造视网膜上的电极会刺激视网膜的视觉神经,继续将信号沿视神经传送到大脑。这些脉冲信号可以“欺骗”大脑,让大脑以为患者的眼睛仍然在正常地工作。最终,患者可以和常人一样“看到”外部世界,并区分光明和黑暗,从而恢复视力。不过,“仿生眼”提供的脉冲信号,并不能达到健康眼睛捕获的图像质量,只能让大脑产生画质粗糙的黑白图像,这种图像有点类似“印象画”,缺乏鲜明的自然色彩。花数月学习“观看”21日,林登医生透露两个患者正处在康复阶段,他们已经能辨认简单物体,并可以独自四处走动。林登说:“穆尔菲尔德眼科医院是欧洲仅有的3家获选参与‘仿生眼’手术试验的医院,为此感到非常自豪。患者们都是依靠拐杖、导盲犬或者他人帮助才能认路。而他们的‘仿生眼’植入手术都很成功。”林登称,两个患者大概在几个月后才能渐渐学会如何使用“仿生眼”。因为对于长时间失明的盲人,他的大脑需要许多时间才能再次学会“观看”。专家预测,未来3年之内,“仿生眼”技术有望在英国大范围推广,令数百万盲人通过这种方法重见光明。
未来可看清人脸
事实上,美国“第二视力”公司在2002年已研制出了第一个“仿生眼”样品,而美国加州长滩市现年64岁的琳达·穆尔福特老太太是全世界最早接受“仿生眼”移植手术的盲人患者。穆尔福特在双目彻底失明十多年后,最终在2004年接受了第一例“仿生眼”移植手术。不过,穆尔福特当时所植入的“仿生眼”非常原始,医生只在她的眼球中植入了16个电极。这次手术植入了60个电极。而在加州,科学家甚至已开发出了植入多达1000个电极的“仿生眼”,未来一旦盲人装上这种“仿生眼”,将可以分辨不同人的脸。
Argus植入
Argus是希腊神话中百眼巨人的名字。以它为名的人造视网膜系统由一个小摄像头、一部微型计算机和一些无线通讯工具组成。
2002年，在南加州大学多汉尼眼科研究所一项发明的激励下，ArgusI被开发出来，它有16个电极。在2002到2004年间，共进行了6例试验性的植入手术。这些患者拥有了简单的光感，能判断物体的移动，能从背景里分辨出物体。
2011年2月15日，据美联社报道，美国一家公司通过在眼内植入“人造视网膜”，成功地帮助盲人恢复部分视力。这家名为“第二视觉”(SecondSight)的公司把叫做阿格斯II型(ArgusII)的人造装置植入68岁退休工程师艾瑞克.赛比(EricSelby)的右眼。赛比已经失明了20年，依靠导盲犬外出。但是手术后，他可以“看到”人行道等普通的物体。
这种人工视网膜将会在伦敦、曼彻斯特、巴黎和日内瓦的医院开始首批试用，而一旦获得美国食品与药物管理局的许可，也会在美国出售。
第二视觉公司希望在第一年里能够卖出100个植入设备，每个标价10万美金。“虽然这个价格看起来有点高，”Greenberg博士说，“但是，这其实与第一个人工耳蜗的价格差不多。”他希望ArgusII能够被纳入政府的补助计划，这样价格将会变得更容易接受。
这家公司已经在美国申请了76项专利。他们已经准备好了ArgusIII的动物实验，新一代的人工视网膜将会拥有数百个电极。
虽然的Argus只能让人们看到一些光点，但是它的前途将不可限量。刚推向市场的技术并不会是最终版，这些光点已经显现出了希望的光芒。
日本临床
2014年5月16日，日本大阪大学医学院教授瓶井资弘等人开始了一项人造视网膜的临床试验。
该试验向接近失明的患者眼内植入电极，接受试验的第一例患者的视力恢复到了能够辨别物体形状的程度。研究团队预定在6月实施第二例手术。在确认安全性与治疗效果后，计划在2018年得到日本厚生劳动省的批准的基础上，投入实际临床应用。
据报道，这项临床试验的对象为“视网膜色素变性症”患者。在患者眼球后侧植入电极，对仍存活的视网膜细胞等施加电刺激。
研究团队1月末将人造视网膜植入了第一例患者眼中。手术前该患者仅能识别明暗，但在术后，患者不仅能够抓住眼前的长棒，还能识别出长棒运动的方向。
在2015~2016年度，大阪大学计划与企业以及其他大学合作，以10~15位患者为对象，开展正式的临床试验。
发展历史
1924年，发现使用电刺激作用于视觉皮层时会产生幻视觉。
1967年，植入视觉皮层的人工视觉装置被开发出来。这种方式产生的视觉质量很差，对这一领域的研究也开始逐渐由视觉皮层植入转向视网膜植入。
1998年，RobertGreenberg博士和SamWilliams一起创建了第二视觉公司。Sam自己就是一位色素性视网膜炎的患者，对这一领域的公共研究丧失了信心，所以决定自己开发能投入商业化的人工视网膜设备。Sam于2009年去世，没有来得及等到自己目标实现的那天。但是他的遗产将会造福许多人。
2011年4月，位于神户的日本理化学研究所的生物发育学研究中心公布了部分研究成果。该中心的科学家正在用干细胞培养“人工视网膜”，并已经获得了突破性进展，而这有可能将“人工眼睛移植”变成现实，从而为数百万名盲人患者带来光明。这一研究成果因此被科学界称之为是一项“惊人的成就”。
研究人员使用“空白”的胚胎干细胞（可以被培养成人体内任何一种细胞）作为培养“人造视网膜”的起始材料，他们首先从患者手臂的皮肤上采集若干个细胞，然后在干细胞周围添加蛋白质和维生素的混合物，来诱导干细胞成长为患者的视网膜所需的细胞。等干细胞发育成熟之后，再提取出来移植到患者的视网膜中，由于通过这种方式培养出来的干细胞可以完全融入到患者的视网膜之中，所以它能够通过自身的生长来修复视网膜上的破损情况，从而改善或恢复患者的视力。
荷兰立法者将于就公司在欧盟市场推广这种装置的申请做出裁定。如获批准，这将是第一个上市销售的人造视网膜。不过医生表示，此种技术只适用于因视网膜色素变性(retinitispigmentosa,RP)致盲的病人，因为他们以前能够看见东西，并残存有健康的视网膜细胞和视神经。
研究人员在视网膜色素变性患者的视网膜植入人造视网膜，让他们感应到光和分辨对象，该仪器名为“阿格斯二型”人造视网膜系统，将比第一代提供更佳的视力，它有60个感光电极，远较之前的16个为多。
人造视网膜发明者马克·霍摩恩博士曾预测，5年内人造视网膜将有更大进展，电极数目达千个，可让失明人士彻底辨物。
2014年11月，一个由以色列特拉维夫大学、耶路撒冷希伯来大学和英国纽卡斯特大学的研究人员组成的国际小组，开发出一种包含碳纳米管和纳米棒的薄膜，有望作为一种无线植入设备，诱导视网膜光刺激效果极佳。
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